中国临床肿瘤学会

本文节选自2016 CSCO教育文集

大连医科大学附属第一医院 王阿曼 刘基巍

昨天，医脉通肿瘤科从原发性耐药到继发性耐药，从T790M到旁路激活、表型转化，为您「全面解析」了非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的分子机制。

那么如何破解EGFR TKI靶向耐药难题？

EGFR TKI耐药后，原来的TKI（如吉非替尼）还能不能用？怎么用？

基于临床治疗模式的EGFR-TKI耐药防治策略

随着EGFR-TKI耐药临床研究的逐渐深入，传统RECIST疗效评价标准对于靶向治疗耐药的判定显示出一定的局限性。

在临床实践中，部分仅仅出现影像学进展的患者，如果为缓慢进展且症状不显著，继续给予EGFR-TKI治疗仍可观察到一定的获益。

目前，EGFR-TKI耐药后的治疗模式仍缺乏标准治疗方案。这种基于临床经验的耐药后治疗模式能否使EGFR-TKI的临床获益最大化仍有待于深入探讨。

治疗失败模式指导耐药后治疗

EGFR-TKI治疗失败可根据疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状将分为三种临床模式：

◆快速进展（疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2）；

◆缓慢进展（疾病控制≥6个月，与以往评估相比肿瘤负荷轻微增加，症状评分名≤1）；

◆局部进展（疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1）。

研究显示，三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月；中位OS分别为17.1、39.4和23.1个月。

◆缓慢进展者：建议继续使用原EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗；

◆快速进展者：推荐停用EGFR-TKI，改用化疗；

◆局部进展且原有病灶控制良好的患者：建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。

NCCN指南推荐EGFR基因敏感突变的患者EGFR-TKI一线治疗进展后，如无症状，则继续使用EGFR-TKI；如有症状，建议改用化疗联合EGFR-TKI。

继续EGFR-TKI治疗

目前关于EGFR-TKI耐药后治疗策略的大型临床研究数据仍有限。

2014年ESMO年会ASPIRATION研究评价了厄洛替尼一线治疗EGFR突变型NSCLC出现RECIST进展后继续应用厄洛替尼的疗效和安全性。结果显示，RECIST进展后继续应用厄洛替尼使PFS从11.0个月延长至14.1个月，且并未增加毒性。

该研究表明RECIST进展后持续TKI治疗可作为治疗选择之一，问题在于如何筛选可能的获益人群以及继续治疗是否能够转化为OS获益。

EGFR-TKI进展停药后再次使用

EGFR-TKI初始治疗耐药并序贯化疗后，再次使用同种或不同TKI治疗也可作为克服耐药的策略之一。

这种“Rechallenge”模式可能机制涉及：

◆某些细胞毒性药物能够增加EGFR磷酸化进而使NSCLC细胞对EGFR-TKI再次敏感。

◆EGFR-TKI停药的间歇期，由于缺乏TKI的持续刺激，耐药细胞的数量可能减少。

EGFR-TKI联合化疗

同步联合

鉴于EGFR-TKI耐药肿瘤的高度异质性，进展后继续EGFR-TKI治疗可能仅作用于对该类药物敏感的肿瘤细胞,而化疗则能够兼顾EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞。

IMPRESS研究结果显示，一线吉非替尼治疗RECIST进展后，给予吉非替尼联合含铂两药化疗较单用化疗未能改善ORR、DCR和PFS，OS数据尚不成熟。

尽管该研究在总体人群中为阴性结果，该研究提示，一代EGFR-TKI治疗出现RECIST进展是T790M阴性者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临床获益，同时建议患者RECIST进展后行T790M耐药突变检测，以更好地制定二线治疗决策。

2015年WCLC上，由吉林省肿瘤医院程颖教授主导JMIT研究显示，吉非替尼联合单药培美曲塞一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC与吉非替尼单药相比，中位PFS延长4.9个月（15.8与10.9个月），疾病进展风险降低32%，几乎所有亚组均一致性显示出PFS获益，OS数据尚不成熟。

间插联合

体外研究显示EGFR-TKI能够将肿瘤细胞阻滞在G1期，可能影响后续化疗药物的细胞毒性作用，因此先化疗后给予EGFR-TKI可能具有协同作用，这也为EGFR-TKI和化疗间插治疗模式提供了一定的理论基础。

FASTACT-Ⅱ结果显示，在非选择性初治NSCLC中，两药化疗间插厄洛替尼一线治疗6周期后序贯厄洛替尼维持治疗与标准两药化疗组的中位PFS分别为7.6个月和6.0个月，中位OS分别为18.3个月和15.2个月，均具有统计学差异。亚组分析显示，仅EGFR敏感突变患者获益，而EGFR野生型患者并未从该模式中获益。

此外，该研究并未采用EGFR-TKI一线治疗作为对照，化疗在治疗获益中的作用权重，以及间插治疗与序贯治疗孰优孰劣等问题仍不明确。

正在进行的FASTACTⅢ研究比较了EGFR-TKI和化疗间插治疗与EGFR-TKI一线治疗的疗效，将对间插治疗能否延缓EGFR-TKI耐药给出答案。

序贯联合

临床实践中部分患者一线化疗开始后方确认存在EGFR突变，对于此类患者的治疗尚无定论。一线化疗4~6周期后如未出现进展，则序贯EGFR-TKI维持治疗不失为一种可选择的治疗方案。

多项临床研究显示一线化疗后序贯EGFR-TKI维持治疗与安慰剂相比，能够显著延长PFS。这表明序贯联合对于延缓疾病进展也是一种合理的治疗选择。

EGFR-TKI联合其它靶向治疗

作用于肿瘤细胞上其他关键的受体/配体靶点的靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗的出现，为晚期NSCLC的治疗提供了更多选择。

为进一步改善EGFR突变患者的预后，越来越多的研究聚焦于一线治疗中EGFR-TKI与其他靶向药物间可能存在的协同作用。

贝伐单抗是一种作用于VEGF-A的人源性抗血管生成单克隆抗体。Ⅱ期研究J025567显示，在EGFR突变NSCLC中采用厄洛替尼联合贝优单抗治疗较单用厄洛替尼显著延长PFS达6个月。但联合贝伐单抗组中41%患者因为不良反应停药。

有研究显示，吉非替尼联合贝伐单抗在EGFR19del和L838R突变人群的中位PFS具有显著差异。其他抗VEGFR2单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的Ⅱ期临床研究正在进行中。

西妥昔单抗是一种作用于EGFR胞外结构域的抗EGFR单克隆抗体。临床前研究显示西妥昔单抗与吉非替尼具有协同作用；其与阿法替尼联合能够通过抑制EGFR磷酸化使厄洛替尼耐药的肿瘤再次缩小。但是临床证据仍不充分，利用EGFR-TKI和西妥昔单抗对EGFR双重阻断的有效性有待于更多临床研究证实。

化疗

由于EGER-TKI耐药后的治疗策略仍缺乏足够的研究数据，尚无标准治疗方案，耐药后更换为化疗仍是目前临床中应用最为广泛的治疗手段。

鉴于EGER-TKI耐药机制极其复杂并具有髙度异质性，其对化疗的敏感性也可能不同。回顾性分析针对以上问题显示不一致的结果。

解决了EGFR-TKI耐药后，原来的TKI能不能用的问题，接下来就是：除了一代TKI，其他的抗耐药措施有哪些。请点击下一篇>>>[全面解析]非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后，不用原TKI还能用什么？